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西奈山伊坎医学院的研究人员已经确定了一种与类风湿性关节炎模型疾病严重程度相关的新基因。该发现可以提供治疗的新途径和测量被诊断患有自身免疫病症的患者的预后的方法。

加速药物合作伙伴关系(AMP)支持关于类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮(RA /
SLE)的研究为这些自身免疫疾病的组织损伤提供了新的见解。

通过一系列实验 – 来自人和动物关节内层的滑膜细胞,以及关节炎的动物模型 –
Percio S. Gulko,医学博士,风湿病学系主任,Lillian和Henry M.
Stratton教授医学(风湿病学)和该论文的资深作者和他的同事们能够证明HIP1基因是炎症性关节炎严重程度的驱动因素。这是HIP1首次涉及关节炎严重程度和细胞侵袭性。该研究结果将于7月26日星期四在线发表在风湿病年报上。

研究结果包括鉴定与肾细胞免疫系统信号传导相关的新分子信号,这些信号可反映其在疾病过程中的积极作用;分子靶标,包括特定的白细胞,用于治疗狼疮性肾炎;和参与类风湿性关节炎的特定类型的成纤维细胞和白细胞。这些发现为揭示可能进入实验性治疗的潜在药物靶标候选者奠定了基础。研究结果于今天(2019年6月18日)发表在Nature
Immunology的三篇论文中。

类风湿性关节炎是一种影响超过130万美国人的慢性疾病。这种疾病可导致关节残疾和变形,并影响全世界约1%的人口。目前可用于治疗类风湿性关节炎的药物靶向身体的免疫反应,但会增加免疫抑制和易患感染的风险,如带状疱疹和肺炎。

AMP正在为类风湿性关节炎和狼疮的精准医学奠定基础,NIH主任Francis S.
Collins博士,医学博士,博士说。公共和私营部门的合作为这些和其他自身免疫性疾病患者带来了新的希望,我们预计这些早期结果只是改变医疗保健的新模式的开始。

过去20年来,类风湿性关节炎的治疗取得了重大进展,但疾病缓解仍然不常见。今天大多数药物都以炎症为目标,但通常不足以控制疾病,古尔科博士说。在我的实验室,我们一直在寻找替代策略。在这项研究中,我们专注于了解疾病严重程度和关节损伤的调节。我们的发现使我们进入滑膜成纤维细胞,关节内的细胞。

由国家关节炎和肌肉骨骼和皮肤病研究所(NIAMS)领导的AMP RA /
SLE计划的主要目标是研究疾病在患者中活跃的组织,而大多数先前的工作研究小鼠模型或仅来自人类的血液样本。AMP研究人员研究了来自SLE患者肾脏的活检样本或RA患者关节滑膜组织中的所有细胞类型。该计划旨在快速找到最有希望的治疗目标,以减少追逐不成功的潜在客户的时间。

通过遗传策略,包括连锁作图和同基因育种,其中关节炎敏感啮齿动物菌株中的特定染色体片段被关节炎抗性菌株的染色体片段取代,Gulko博士和他的合作研究人员确定了控制关节炎严重程度和关节的染色体区域损伤。

论文摘要:

该区域含有41个基因。他们对这些基因进行了测序,发现了HIP1突变,这是一种以前与关节炎或炎症无关的基因。然后,实验室能够证明HIP1的不同形式(等位基因)通过减少或增加细胞的侵袭性影响滑膜成纤维细胞的行为,滑膜成纤维细胞是关节内表面组织的细胞。滑膜成纤维细胞能够局部修复和产生润滑关节并滋养关节软骨的液体。在患有类风湿性关节炎的人中,滑膜成纤维细胞数量增加(增生)并且变得侵入,并且滑膜组织被免疫细胞浸润,引起关节肿胀和疼痛。已知这种侵入行为与类风湿性关节炎患者的关节损伤相关。

分析狼疮性肾炎的肾脏和皮肤细胞。狼疮性肾炎是一种潜在致命的肾脏疾病,约占50%的狼疮患者。肾脏可能有各种各样的变化,使得疾病难以诊断和治疗。由纽约大学的共同高级研究员Jill
Buyon医学博士领导的AMP研究人员分析了大量来自狼疮患者的肾脏和皮肤样本的个体细胞,以便更多地了解组织损伤所涉及的复杂机制。研究人员在肾细胞中发现了与免疫系统信号传导和瘢痕形成基因活动相关的分子特征,这可能反映了它们在疾病过程中的积极作用。这一发现是出乎意料的,因为炎症细胞被认为是组织损伤的主要原因。

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